CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ezehron Duo, 5 mg + 10 mg, tabletkaEzehron Duo, 10 mg + 10 mg, tabletkaEzehron Duo, 20 mg + 10 mg, tabletka

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ezehron Duo, 5 mg + 10 mg, tabletka:

Każda tabletka zawiera 5 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) oraz10 mg ezetymibu Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 243,89 mg

Ezehron Duo, 10 mg + 10 mg, tabletka:

Każda tabletka zawiera 10 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) oraz10 mgezetymibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 238,69 mg

Ezehron Duo, 20 mg + 10 mg, tabletka:

Każda tabletka zawiera 20 mg rozuwastatyny (w postaci rozuwastatyny wapniowej) oraz10 mgezetymibu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 228,29 mg

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Ezehron Duo, 5 mg + 10 mg, tabletka: biała lub prawie biała, okrągła, płaska, tabletka niepowlekana, zwytłoczeniem E2 po jednej stronie i 2 po drugiej stronie. Średnica tabletki wynosi 10 mm.

Ezehron Duo, 10 mg + 10 mg, tabletka: biała lub prawie biała, owalna, obustronnie wypukła, tabletka niepowlekana, z wytłoczniem E1 po jednej stronie i 1 po drugiej stronie. Tabletka ma wymiary 15 mm x 7mm

Ezehron Duo, 20 mg + 10 mg, tabletka: biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła, tabletka niepowlekana. Średnica tabletki wynosi 11 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Pierwotna hipercholesterolemia

Produkt Ezehron Duo, jako uzupełnienie diety, jest wskazany do leczenia substytucyjnego u dorosłych,u których uzyskano odpowiednią kontrolę hipercholesterolemii stosując jednocześnie pojedyncze

substancje czynne w osobnych produktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak w produkciezłożonym.

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Stosowanie produktu Ezehron Duo jest wskazane w celu zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, jako leczenie substytucyjne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (ang. coronaryheart disease, CHD) i ostrym zespołem wieńcowym (OZW) w wywiadzie, u których uzyskanoodpowiednią kontrolę choroby stosując jednocześnie pojedyncze substancje czynne w osobnychproduktach leczniczych, ale w takich samych dawkach, jak w produkcie złożonym.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy Ezehron Duo jest wskazany u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiedniąkontrolę hipercholesterolemii przy pomocy pojedynczych substancji podawanych jednocześnie w postacioddzielnych produktów leczniczych w takich samych dawkach jak dawki zawarte w preparacie złożonym.

Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów i powinien pozostawać na tejdiecie w czasie leczenia produktem leczniczym Ezehron Duo.

Zalecana dawka dobowa to 1 tabletka o danej mocy, podawana z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.Produkt leczniczy Ezehron Duo nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lubzmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynnew postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek EzehronDuo. Produkty lecznicze Ezehron Duo w tabletkach o mocy 5 mg + 10 mg, 10 mg +10 mg i 20 mg +10 mg nie są odpowiednie do leczenia pacjentów, u których konieczne jest stosowanie rozuwastatynyw dawce 40 mg.

Produkt leczniczy Ezehron Duo należy przyjmować albo ≥2 godziny przed, albo ≥4 godziny po podaniuleku wiążącego kwasy żółciowe.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej18 lat. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułowaćżadnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

U pacjentów >70 lat zaleca się rozuwastatynę w dawce początkowej 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu, jeśli są potrzebne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnych leków i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na lek Ezehron Duo o odpowiedniej mocy.

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki niejest konieczna.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min)zalecana początkowa dawka rozuwastatyny wynosi 5 mg. Złożony produkt leczniczy nie jestodpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia lub modyfikacji dawki należystosować pojedyncze substancje czynne w postaci oddzielnych produktów leczniczych.U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek stosowanie rozuwastatyny w jakiejkolwiek dawce jestprzeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 5.2).

Dawkowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby

Modyfikacja dawki u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha)nie jest konieczna. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezehron Duo u pacjentówz niewydolnością wątroby umiarkowaną (7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) lub ciężką (>9 punktóww skali Childa-Pugha), patrz punkty 4.4 i 5.2. Stosowanie produktu Ezehron Duo u pacjentów z aktywnąchorobą wątroby (patrz punkt 4.3) jest przeciwwskazane.

Rasa

U Azjatów obserwowano zwiększoną układową ekspozycję na rozuwastatynę (patrz punkty 4.4 i 5.2).U pacjentów pochodzenia azjatyckiego zalecaną początkową dawką rozuwastatyny jest 5 mg. Złożonyprodukt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczynania leczenia lubmodyfikacji dawki należy stosować pojedyncze substancje czynne w postaci oddzielnych produktówleczniczych.

Polimorfizmy genetyczne

Znane są specyficzne rodzaje polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonejekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, o których wiadomo, że mają takiespecyficzne rodzaje polimorfizmów, zaleca się mniejszą dawkę dobową produktu Ezehron Duo.

Dawkowanie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii

Zalecana początkowa dawka rozuwastatyny u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatiiwynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Złożony produkt leczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia.Do rozpoczynania leczenia lub modyfikacji dawki należy stosować pojedyncze substancje czynne wpostaci oddzielnych produktów leczniczych.

Jednocześnie stosowana terapia

Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii(w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy produkt leczniczy Ezehron Duo jest podawany jednocześniez niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wynikuinterakcji z tymi białkami transportującymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tympołączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli tomożliwe, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych, a w razie konieczności czasowoprzerwać leczenie produktem Ezehron Duo. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnegopodawania tych produktów leczniczych i produktu Ezehron Duo, należy starannie rozważyć korzyścii ryzyko jednoczesnego leczenia i modyfikację dawkowania rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt leczniczy Ezehron Duo należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiemlub niezależnie od posiłków.

Tabletki należy połykać w całości popijając wodą.

4.3 Przeciwwskazania

Stosowanie produktu leczniczego Ezehron Duo jest przeciwwskazane:- u pacjentów z nadwrażliwością na substancje czynne (rozuwastatynę, ezetymib) lub na którąkolwieksubstancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;

- u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym u pacjentów z niewyjaśnionym trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem ponad normę aktywności którejkolwiek z aminotransferaz w surowicy;

- w czasie ciąży i karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży;

- u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 ml/min);

- u pacjentów z miopatią;

- u pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę.(Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną w jakichkolwiek dawkach, a zwłaszcza w dawkach >20 mg,opisywano oddziaływanie ma mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę.Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu opisywano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Opisywano bardzorzadkie przypadki rabdomiolizy u pacjentów otrzymujących ezetymib w monoterapii oraz otrzymującychezetymib jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których stosowanie zwiększa ryzykorabdomiolizy. Jeśli na podstawie objawów mięśniowych podejrzewa się miopatię lub jeśli miopatiazostanie potwierdzona badaniem aktywności kinazy kreatynowej (CK), należy natychmiast odstawićezetymib, każdą statynę i każdy z produktów leczniczych, o którym wiadomo, że wiąże się zezwiększonym ryzykiem rabdomiolizy. Wszystkich pacjentów rozpoczynających leczenie należypoinformować o ryzyku miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania jakiegokolwiekniewyjaśnionego bólu mięśni, ich tkliwości lub osłabienia (patrz punkt 4.8).

Oznaczenie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lubw przypadku istnienia jakiejkolwiek innej prawdopodobnej przyczyny zwiększonej aktywności CK, gdyżmoże to utrudniać interpretację wyników.

Jeśli aktywność CK jest istotnie zwiększona w badaniu wyjściowym (>5 razy ponad górną granicę normy,GGN), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie potwierdzające. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, żepoczątkowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, leczenia nie należy rozpoczynać.

Przed leczeniem

Produkt leczniczy Ezehron Duo, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do takich czynników należą:

 zaburzenia czynności nerek  niedoczynność tarczycy

 dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym

 przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni po stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA

lub fibratów

 nadużywanie alkoholu  wiek 70 lat

 sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu (patrz punkt 5.2) jednoczesne przyjmowanie fibratów.

W powyższych sytuacjach należy ocenić ryzyko związane z leczeniem w odniesieniu do możliwychkorzyści i zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona(>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.

W trakcie leczenia

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie niewyjaśnionego bólu, osłabienia lub kurczy mięśni,zwłaszcza jeśli towarzyszy im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczyćaktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lubjeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort (nawet jeśli aktywność CKjest mniejsza niż 5 x GGN). Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy mięśniowe.

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-

mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia statynami, w tymrozuwastatyną.

IMNM klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazykreatynowej w surowicy, utrzymujących się mimo przerwania leczenia statyną.

W badaniach klinicznych nie uzyskano dowodów na nasilone działanie na mięśnie szkieletoweu niewielkiej liczby pacjentów, którym podawano rozuwastatynę wraz z innym lekiem. Obserwowanojednak zwiększenie częstości zapalenia mięśni i miopatii u pacjentów otrzymujących inne inhibitoryreduktazy HMG-CoA jednocześnie z pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl, cyklosporynę,kwas nikotynowy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteazy i antybiotyki makrolidowe.Gemfibrozyl podawany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzykomiopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Ezehron Duo i gemfibrozylu. Należyuważnie ocenić korzyści z dalszych zmian stężenia lipidów uzyskanych dzięki połączeniu produktuleczniczego Ezehron Duo z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko związane zestosowaniem takiej terapii skojarzonej.

Produktu leczniczego Ezehron Duo nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lubstanami sugerującymi miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tlerabdomiolizy (np. posocznica, niedociśnienie tętnicze, poważny zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkiezaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe albo niekontrolowane napadypadaczkowe).

Wpływ na wątrobę

W kontrolowanych badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn obserwowanostopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥3 x GGN).

Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczeniarozuwastatyną. Jeśli aktywność aminotransferaz jest większa niż 3 x GGN, rozuwastatynę należy odstawićlub zmniejszyć jej dawkę.

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią na tle niedoczynności tarczycy lub zespołu nerczycowego,przed włączeniem leczenia produktem leczniczym Ezehron Duo należy leczyć chorobę podstawową. Zewzględu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężkąniewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Ezehron Duo (patrz punkt

5.2).

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny (zwłaszcza dawką 40 mg) opisywanobiałkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, w większościprzypadków okresowy lub przemijający. Nie stwierdzano, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lubpostępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8).

Kwas fusydowy

Produktu leczniczego Ezehron Duo nie wolno stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanymogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od jego odstawienia. U pacjentów, u których ogólnoustrojowezastosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnym jest konieczne, podawanie statyny należy przerwaćna czas leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy (w tym niektórezakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym (patrzpunkt 4.5). Należy zalecić pacjentowi, aby niezwłocznie zasięgnął pomocy medycznej w przypadku wystąpienia objawów osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości.

Leczenie statyną można wznowić po 7 dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.W wyjątkowych przypadkach, gdy leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnym jest konieczne(np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Ezehron Duo i kwasu fusydowegonależy rozważać tylko na podstawie indywidualnych wskazań i pod ścisłym nadzorem medycznym.

Rasa

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u Azjatów w porównaniuz pacjentami rasy białej (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Inhibitory proteazy

U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w połączeniuz rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy braćpod uwagę zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów dzięki zastosowaniu produktu leczniczegoEzehron Duo u pacjentów z zakażeniem HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwośćzwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu na początku stosowania rozuwastatyny i podczaszwiększania jej dawki u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnegostosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka produktu leczniczego Ezehron Duobędzie odpowiednio modyfikowana (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano pojedyncze przypadkiśródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszeli pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie,że u pacjenta rozwija się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statyną należy przerwać.

Cukrzyca

Pewne dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwii u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodowaćhiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednakkorzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, dlatego nie powinno się z tegopowodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (ze stężeniem glukozy na czczo od5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatynąi 2,3% w grupie placebo (głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l).

Fibraty

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami.Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt Ezehron Duo i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej,wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia (patrz punkty

4.5 i 4.8).

Leki przeciwzakrzepowe

Jeśli produkt leczniczy Ezehron Duo jest dodany do warfaryny, innego leku przeciwzakrzepowegoz grupy pochodnych kumaryny lub do fluindionu, należy odpowiednio kontrolować wartośćmiędzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), patrz punkt 4.5.

Cyklosporyna: patrz punkty 4.3 i 4.5.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieciw wieku poniżej 18 lat, dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.

Choroba wątroby i alkohol

Produkt leczniczy Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilościalkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie.

Laktoza

Produkt leczniczy Ezehron Duo zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkowystępującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłanianiaglukozy-galaktozy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwskazania

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC dla rozuwastatyny byłyśrednio 7-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Jednoczesnestosowanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Podawanie produktu leczniczego Ezehron Duo jednocześnie z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).

W badaniu przeprowadzonym u ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki (z klirensem kreatyniny>50 ml/min), otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu w pojedynczej dawce10 mg spowodowało 3,4-krotne (w zakresie od 2,3 do 7,9 raza) zwiększenie średniej wartości AUCezetymibu całkowitego w porównaniu z kontrolną populacją zdrowych osób otrzymujących sam ezetymibw ramach innego badania (n=17). W innym badaniu wykazano, że w porównaniu z pacjentami z grupykontrolnej otrzymujących sam ezetymib, ekspozycja na całkowity ezetymib u pacjenta po przeszczepieniunerki, z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i szereg innych leków była 12-krotniewiększa. W krzyżowym badaniu prowadzonym w układzie naprzemiennym w 2 okresach czasu,obejmującym 12 zdrowych osób, codzienne podawanie 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedyncządawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. powodowało zwiększenie wartości AUC cyklosporyny średnioo 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem samejcyklosporyny w pojedynczej dawce 100 mg. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania oceniającegowpływ jednoczesnego podawania ezetymibu na ekspozycję na cyklosporynę u pacjentów poprzeszczepieniu nerki.

Połączenia niezalecane

Inhibitory proteaz

Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteaz może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela w tym punkcie), choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo, w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i złożonego produktu leczniczego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmaxrozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy możnarozważać po starannie przemyślanej modyfikacji dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem oczekiwanegozwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabela w punkcie 4.5). Złożony produktleczniczy nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Włączanie leczenia lub zmiany w dawkowaniu,jeśli są konieczne, należy przeprowadzać wyłącznie stosując substancje czynne w postaci oddzielnychproduktów leczniczych i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczyzłożony o odpowiedniej mocy.

Inhibitory białek transportowych

Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytuwątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu Ezehron Duoi produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodowaćzwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabelaw punkcie 4.5).

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC

rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie oczekuje sięistotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcjafarmakodynamiczna.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innychfibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (1 g na dobę lubwiększych) zwiększa ryzyko miopatii prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodowaćmiopatię.

U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli u pacjenta otrzymującego ezetymib i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego i przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie fenofibratu lub gemfibrozylu umiarkowanie zwiększa stężenie ezetymibu całkowitego (odpowiednio około 1,5- oraz1,7-krotnie). Nie badano jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi fibratami. Fibraty mogązwiększać wydzielanie cholesterolu do żółci, co prowadzi do kamicy żółciowej. Czasami w badaniach nazwierzętach ezetymib zwiększał zawartość cholesterolu w żółci w pęcherzyku żółciowym, choć nieu wszystkich gatunków (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka działania przyspieszającegopowstawanie złogów, związanego z leczeniem ezetymibem.

Kwas fusydowy

Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększaćryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy jestfarmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy i farmakodynamiczna, i farmakokinetyczna) nie zostałdotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (również przypadkachzakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone.

Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać. Patrz również punkt 4.4.

Inne interakcje

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającejwodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu.Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny.Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane.

Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale niewpływa na jego biodostępność. Zmniejszonej szybkości wchłaniania nie uznaje się za klinicznie istotną.

Erytromycyna

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC0-t i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przezerytromycynę.

Enzymy cytochromu P450

Badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Dlatego nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Niestwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) aniz ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

W badaniach nieklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450,uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcjifarmakokinetycznych między ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromuP450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

Antagoniści witaminy K

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia rozuwastatynąlub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfarynąlub innymi antykoagulantami z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowegowskaźnika znormalizowanego (International Normalised Ratio; INR). Odstawienie lub zmniejszeniedawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich sytuacjach pożądane jestodpowiednie monitorowanie jego wartości.

W badaniu z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg razna dobę) nie wpływało znacząco na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy. Istnieją jednakdoniesienia z okresu po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu o zwiększeniu wartości międzynarodowegowspółczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lubfluindionem. Jeśli produkt leczniczy Ezehron Duo jest dodawany do warfaryny, innego lekuprzeciwzakrzepowego z grupy kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość INR(patrz punkt 4.4).

Doustna antykoncepcja/ hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowałozwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężeniew osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danychfarmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ, dlatego niemożna wykluczyć podobnego działania. Połączenie to było jednak szeroko stosowane u kobietw badaniach klinicznych i było dobrze tolerowane.

W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środkówantykoncepcyjnych (etynyloestradiol i lewonorgestrel).

Kolestyramina

Jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość pola pod krzywą (AUC)dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Interakcja ta może osłabiać skutecznośćłącznego działania ezetymibu i kolestyraminy zmniejszającego stężenie cholesterolu frakcji LDL (patrzpunkt 4.2).

Ezetymib

U osób z hipercholesterolemią jednoczesne zastosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibuspowodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny (tabela 1). Nie można wykluczyćmożliwości interakcji farmakodynamicznej w postaci działań niepożądanych między rozuwastatynąa ezetymibem (patrz punkt 4.4). Ryzyko takich zdarzeń może być więc zwiększone u pacjentówotrzymujących jednocześnie ezetymib i rozuwastatynę. Zaleca się odpowiednie kontrolowanie stanu tychpacjentów.

Inne produkty lecznicze

Na podstawie danych z badań nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji rozuwastatyny z digoksyną.

W klinicznych badaniach interakcji ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę podawanego jednocześniedapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu. Cymetydyna niewpływała na biodostępność jednocześnie podawanego ezetymibu.

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz tabela niżej)

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, którezwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki należy zmodyfikować. Jeśli spodziewane zwiększenieekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja narozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bezwchodzących z nią w interakcję produktów leczniczych. Przykładem jest podanie 20 mg rozuwastatyny

z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniematazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji).

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC;zgodnie ze zmniejszającą się wartością) na podstawie opublikowanych badań klinicznych

Schemat dawkowania leku interferującego Schemat dawkowania Zmiana AUC rozuwastatyny rozuwastatyny*

Cyklosporyna od 75 mg BID do 200 mg BID, 10 mg OD, 10 dni 7,1-krotna ↑6 miesięcy

Atazanawir 300 mg + rytonawir 100 mg OD,

8 dni

10 mg w dawce pojedynczej 3,1-krotna ↑

Symeprewir 150 mg OD, 7 dni 10 mg w dawce pojedynczej 2,8-krotna ↑

Lopinawir 400 mg + rytonawir 100 mg BID,

17 dni

20 mg OD, 7 dni 2,1-krotna ↑

Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg,

a następnie 75 mg po 24 godzinach

20 mg w dawce pojedynczej 2-krotna ↑

Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 80 mg w dawce pojedynczej 1,9-krotna ↑

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg w dawce pojedynczej 1,6-krotna ↑

Darunawir 600 mg + rytonawir 100 mg BID,

7 dni

10 mg OD, 7 dni 1,5-krotna ↑

Typranawir 500 mg + rytonawir 200 mg BID,

11 dni

10 mg w dawce pojedynczej 1,4-krotna ↑

Dronedaron 400 mg BID Brak danych 1,4-krotna ↑

Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg w dawce pojedynczej 1,4-krotna ↑**

Fosamprenavir 700 mg + rytonawir 100 mg BID,

8 dni

10 mg OD, 14 dni ↔

Fosamprenawir 700 mg + rytonawir 100 mg

BID, 8 dni

10 mg w dawce pojedynczej ↔

Aleglitazar 0,3 mg, 7 dni 40 mg, 7 dni ↔

Silymarin 140 mg TID, 5 dni 10 mg w dawce pojedynczej ↔

Fenofibrat 67 mg TID, 7 dni 10 mg, 7 dni ↔

Ryfampin 450 mg OD, 7 dni 20 mg w dawce pojedynczej ↔

Ketokonazol 200 mg BID, 7 dni 80 mg w dawce pojedynczej ↔

Flukonazol 200 mg OD, 11 dni 80 mg w dawce pojedynczej ↔

Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg w dawce pojedynczej 20% ↓

Baikalina 50 mg TID, 14 dni 20 mg w dawce pojedynczej 47% ↓

Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg OD, 14 dni 1,2-krotna ↑**Regorafenib 160 mg, raz na dobę, 14 dni 5 mg, dawka pojedyncza 3,8-krotne (↑)

Welpataswir 100 mg raz na dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,7-krotne (↑)

Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg /

rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir 400

mg dwa razy na dobę, 14 dni

5 mg, dawka pojedyncza 2,6-krotne (↑)

Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz na

dobę, 11 dni

10 mg, dawka pojedyncza 2,3-krotne (↑)

Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz na

dobę, 7 dni

5 mg raz na dobę, 7 dni 2,2-krotne (↑)

* X-krotna zmiana przedstawia prosty stosunek wartości po podaniu rozuwastatyny z innym lekiem do podania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę wobec samej rozuwastatyny.

↑ oznacza zwiększenie, ↓ oznacza zmniejszenie, a ↔ oznacza brak różnicy.** Przeprowadzono kilka badań interakcji z zastosowaniem różnych dawek rozuwastatyny. W tabeli zamieszczono najbardziej istotną zmianę.

OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę Produkt leczniczy Ezehron Duo nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Do rozpoczęcia leczenia lub modyfikacji dawki, jeśli jest konieczna, należy stosować oddzielne produkty lecznicze zawierające poszczególne substancje czynne i dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt leczniczy złożony o odpowiedniej mocy.

Dzieci i młodzież

Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Ezehron Duo w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane.Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody zapobiegania ciąży.

Ciąża

Rozuwastatyna

Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty jego biosyntezy mają zasadnicze znaczenie dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyściąz leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczoną ilość danych dotyczącychtoksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Ezehron Duo, leczenie należy natychmiast przerwać.

Ezetymib

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w czasie ciąży.Badania na zwierzętach nie wykazały, aby ezetymib stosowany w monoterapii miał bezpośredni bądźpośredni szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwójpourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna przenika do mleka karmiących samic szczura. Brak danych dotyczących przenikania lekudo mleka kobiecego (patrz punkt 4.3).

Ezetymib

Badania na szczurach wykazały, że ezetymib przenika do mleka samic w okresie laktacji. Nie wiadomo,czy ezetymib przenika do mleka kobiecego.

Płodność

Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi.Ezetymib nie wpływał na płodność samic lub samców szczura(patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Ezehron Duo nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań wpływu rozuwastatyny i(lub) ezetymibu na zdolnośćprowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas wykonywania tych czynności należy braćpod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół lekkie i przemijające.W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów otrzymujących rozuwastatynęprzerwało udział w badaniu z powodu działań niepożądanych.

W trwających do 112 tygodni badaniach klinicznych ezetymib w dawce dobowej 10 mg stosowanow monoterapii u 2396 pacjentów, w skojarzeniu ze statyną u 11 308 pacjentów, a w skojarzeniuz fenofibratem u 185 pacjentów. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Całkowitaczęstość działań niepożądanych ezetymibu i placebo była podobna. Również liczba pacjentów, którzyprzerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, była porównywalna w grupie otrzymującej ezetymibi placebo.

Zgodnie z dostępnymi danymi, 1200 uczestników badań klinicznych otrzymywało rozuwastatynęw skojarzeniu z ezetymibem. Jak wskazują opublikowane dane, najczęstszymi działaniami niepożądanymizwiązanymi z takim leczeniem skojarzonym u pacjentów z hipercholesterolemią są: zwiększonaaktywność aminotransferaz, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i bóle mięśniowe. Są to znane działanianiepożądane substancji czynnych. Nie można jednak wykluczyć farmakodynamicznej interakcji(w postaci działań niepożądanych) między rozuwastatyną a ezetymibem (patrz punkt 5.2).

Tabelaryczne zestawienie zdarzeń niepożądanych

Częstość działań niepożądanych określono następująco: często (1/100 do <1/10); niezbyt często (1/1000 do <1/100); rzadko (1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów i

narządów wg

MedDRA

Zaburzenia krwi i

układu chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologiczneg

Często Niezbyt

często

Rzadko Bardzo

rzadko

Małopłytkowość2

Reakcje

nadwrażliwości,

w tym obrzęk

naczynioruchowy

Częstość

nieznana

Zaburzenia

endokrynologiczn

Zaburzenia

metabolizmu i

odżywiania

Zaburzenia

psychiczne

Zaburzenia

układu

nerwowego

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia

żołądka i jelit

Cukrzyca1,2

Ból

głowy2,4,

zawroty

głowy2

Zaparcie2,

nudności2,

ból

brzucha2,3,

biegunka3,

wzdęcia3

Zmniejszony

apetyt3

Depresja2,5

Parestezje4 Polineuropatia2, Neuropatia

utrata pamięci2 obwodowa2,

zaburzenia snu

(w tym

bezsenność i

koszmary senne)2

Uderzenia

gorąca3,

nadciśnienie

tętnicze3

Kaszel3 Duszność2,5

Niestrawność3

choroba

Zapalenie

trzustki2

refluksowa3,

nudności3,

suchość w

jamie ustnej4,

zapalenie

błony

śluzowej

żołądka4

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Świąd2,4,

wysypka2,4,

pokrzywka2,4

Zwiększenie

aktywności

aminotransferaz2

Żółtaczka2,

zapalenie

wątroby2

Kamica

żółciowa5,

zapalenie

pęcherzyka

żółciowego5

Zespół Stevensa-

Johnsona2,

rumień

wielopostaciowy5

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Bóle

mięśni2,4

Ból stawów3,

skurcze

mięśni3,

ból szyi3,

ból pleców4,

osłabienie

mięśni4,

ból kończyny4

Miopatia (w tym

zapalenie

mięśni)2,

rabdomioliza2,

zespół

toczniopodobny,

zerwanie mięśnia

Martwicza

miopatia o

podłożu immuno-

logicznym2,

zaburzenia

ścięgien, niekiedy

powikłane

zerwaniem2

Zaburzenia nerek

i dróg

moczowych

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany w

miejscu podania

Badania

diagnostyczne

Astenia2,

zmęczeni

Zwiększona

aktywność

AlAT i (lub)

AspAT4

Ból w klatce

piersiowej3,

ból3,

astenia4,

obrzęki

obwodowe4

Zwiększona

aktywność

CK3,

zwiększona

aktywność

gammagluta-

mylotransfera-

zy3,

nieprawidłowe

wyniki badań

czynności

wątroby3

Krwiomocz2

Ginekomasti

1 Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.

2 Profil działań niepożądanych rozuwastatyny na podstawie danych z badań klinicznych i dużego doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu.

3 Ezetymib w monoterapii. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem (n=2396) i występujące z większa częstością niż po podaniu placebo (N=1159).4 Ezetymib podawany jednocześnie ze statyną. Działania niepożądane, które obserwowano u pacjentów otrzymujących ezetymib ze statyną (n=11 308) i występujące z większa częstością niż po podaniu placebo (N=9361).

5 Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ źródłem informacji o tych działaniach były spontaniczne doniesienia, ich prawdziwa częstość nie jest znana i nie może być określona.

Następujące działania niepożądane zgłaszano po zastosowaniu niektórych statyn: zaburzenia funkcji seksualnych

 w wyjątkowych przypadkach choroba śródmiąższowa płuc, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii

(patrz punkt 4.4)

Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość działań niepożądanych zależy oddawki.

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, główniepochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „++” albowięcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mgi 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mgzwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadkówbiałkomocz zmniejsza się lub samoistnie przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznychi doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego międzybiałkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a badania kliniczne wykazały niewielkąjego częstość.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale szczególnie w dawkach większych niż20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni)oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.

U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywnościkinazy kreatynowej. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśliaktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN, leczenie należy przerwać (patrz punkt

4.4).

Wpływ na wątrobę

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentówleczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz.W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające.

Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (główniezwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg.

Wyniki badań laboratoryjnych

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT i (lub) AspAT ≥3 x GGN) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach z zastosowaniem leczenia skojarzonego częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną. Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii (patrz punkt 4.4).

W badaniach klinicznych aktywność CK >10 x GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentówotrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%)pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentówotrzymujących samą statynę. Nie odnotowano częstszego występowania miopatii lub rabdomiolizyu pacjentów otrzymujących ezetymib w porównaniu z odpowiednim kontrolnym ramieniem badania(placebo lub sama statyna), patrz punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duou dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.1).

Rozuwastatyna

W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz objawydotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dziecii młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatynyu dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.

Ezetymib

Dzieci i młodzież (w wieku od 6 do 17 lat)

W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6 do 10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinnąhipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowanopodwyższenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nieodnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie zaobserwowano przypadków miopatii.

W odrębnym badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku od 10 do 17 lat) z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną (n=248) zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT (≥3 x GGN)obserwowano w 3% (4 pacjentów) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną w porównaniu z 2%(2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną; odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów)i 0% dla zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN). Nie opisywano przypadków miopatii. Badania te nie były skonstruowane do porównania rzadkich polekowych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania NiepożądanychDziałań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznychi Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Nie ma opublikowanych danych literaturowych dotyczących przedawkowania rozuwastatyny.Nie ma szczególnego leczenia w przypadku przedawkowania rozuwastatyny.

W badaniach klinicznych wykazano, że ezetymib podawany w dawce 50 mg/dobę 15 zdrowym osobomprzez okres do 14 dni lub w dawce 40 mg/dobę 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przezokres do 56 dni był zasadniczo dobrze tolerowany. U zwierząt nie obserwowano toksyczności pozastosowaniu ezetymibu w pojedynczych dawkach doustnych wynoszących 5000 mg/kg mc. u szczurówi myszy oraz 3000 mg/kg mc. u psów.

Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania ezetymibu: większość z nich nie wiązała sięz wystąpieniem działań niepożądanych, a działania niepożądane, które zgłoszono, nie były ciężkie.

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy kontrolowaćczynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej (CK). Skuteczne działanie hemodializy jest małoprawdopodobne.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów; inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami zmniejszającymi stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi Kod ATC: C10BA06

Ezehron Duo jest produktem leczniczym zmniejszającym stężenie lipidów, który hamuje wybiórczo wchłanianie jelitowe cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych oraz hamuje endogenną syntezę cholesterolu.

Mechanizm działania

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna jest wybiórczym i kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymuograniczającego szybkość przemiany 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu,prekursora cholesterolu. Rozuwastatyna działa przede wszystkim w wątrobie, narządzie docelowym dlaleków zmniejszających stężenie cholesterolu.

Rozuwastatyna zwiększa liczbę wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, nasilając w tensposób wychwyt i katabolizm LDL oraz hamuje wątrobową syntezę VLDL, zmniejszając tym samymcałkowitą ilość VLDL i LDL.

Ezetymib

Ezetymib należy do nowej klasy leków, które zmniejszają stężenia lipidów i wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib jest aktywny po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmu działania innych klas leków zmniejszających stężenia cholesterolu (np. statyn, leków wiążących kwasy żółciowe [żywice], pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli roślinnych). Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne zawychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.

Działania farmakodynamiczne

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna zmniejsza podwyższone stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C), cholesterolucałkowitego (Total-C) i triglicerydów (TG) oraz zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C).Zmniejsza również stężenie ApoB, cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL(VLDL-C), triglicerydów VLDL (VLDL-TG) i zwiększa stężenie ApoA-I (patrz tabela 1). Rozuwastatyna zmniejsza również wartość wskaźników LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.

Tabela 1 Reakcja na zastosowaną dawkę u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią typu IIa i IIb

(uśredniona zmiana procentowa względem wartości wyjściowych)

Dawka N LDL-C Cholesterol HDL-C TG nieHDL-C ApoB ApoA-I całkowity

Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 05 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 410 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 420 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 540 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Działanie lecznicze uzyskuje się w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% pełnej odpowiedziwystępuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź na leczenie występuje zazwyczaj w ciągu 4 tygodnii utrzymuje się po tym czasie.

Ezetymib

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu,

prowadząc do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby. Statyny zmniejszająsyntezę cholesterolu w wątrobie, a oba mechanizmy zapewniają uzupełniające się zmniejszenie stężeniacholesterolu. W trwającym 2 tygodnie badaniu klinicznym u 18 pacjentów z hipercholesterolemiąezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu z placebo. Przeprowadzono szereg badań nieklinicznych w celu ustalenia, czy działanie ezetymibu hamującewchłanianie cholesterolu jest wybiórcze. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanegoizotopem węgla 14C bez wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin A i D rozpuszczalnych w tłuszczach.

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i ezetymibu

W badaniach epidemiologicznych ustalono, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układukrążenia zmieniają się proporcjonalnie do stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL,a odwrotnie proporcjonalnie do stężenia cholesterolu HDL.

Jednoczesne podawanie statyny z ezetymibem powoduje skuteczne zmniejszenie ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna

W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z rozuwastatyną w dawce zwiększanej z 5 mg do 10 mg lub z 10 mgdo 20 mg (n=440). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatynydo 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 5,7% (różnica międzygrupami 15,2%, p <0,001). Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg silniej zmniejszałastężenie cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica 12,3%, p <0,001), a terapiaezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niżrozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p <0,001).

Trwające 6 tygodni randomizowane badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwastosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu upacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Docelowe stężenie cholesteroluLDL wg ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynęz ezetymibem niż pacjentów otrzymujących samą rozuwastatynę (94,0% vs. 79,1%, p <0,001).Rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów aterogennych w tej populacji dużegoryzyka.

W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją oceniono obniżenie stężenia cholesterolu LDLw różnych ramionach leczenia (rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg, symwastatyna 80/ezetymib 10 mg).Zmniejszenie stężenia względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawkąrozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawkąsymwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2% (p<0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatynypowodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, a terapia skojarzona z dużą dawkąsymwastatyny o 57,4% (p<0,001).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktuleczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymibwe wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu(stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Terapia rozuwastatyną i ezetymibem

Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu u osób z hipercholesterolemiąpowodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny. Nie można wykluczyć interakcjifarmakodynamicznej w odniesieniu do działań niepożądanych między rozuwastatyną a ezetymibem.

Rozuwastatyna Wchłanianie

Po podaniu doustnym rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenia w osoczu po upływie około 5 godzin.Całkowita biodostępność wynosi około 20%.

Dystrybucja

Rozuwastatyna jest w znacznym stopniu wychwytywana przez wątrobę, która jest głównym miejscemsyntezy cholesterolu i usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosiokoło 134 l. Około 90% rozuwastatyny wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminą.

Metabolizm

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi (około 10%). Badania metabolizmu in vitroz użyciem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmuz udziałem enzymów cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w metabolizmierozuwastatyny był CYP2C9, w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Głównymizidentyfikowanymi metabolitami są pochodne N-demetylowe i laktonowe. Metabolit N-demetylowywykazuje aktywność o około 50% słabszą niż rozuwastatyna, a metabolit w postaci laktonu uważa się zanieaktywny klinicznie. Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HGM-CoA.

Wydalanie

Około 90% dawki rozuwastatyny jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno wchłonięta,jak i niewchłonięta substancja czynna), a pozostała część jest wydalana w moczu (około 5% w postaciniezmienionej). Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie zwiększa siępo podaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 litrów nagodzinę (współczynnik zmienności 21,7%).

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA wątrobowy wychwyt rozuwastatynyodbywa się przy udziale transportera błonowego OATP-C. Transporter ten ma ważne znaczenie dlawątrobowej eliminacji rozuwastatyny.

Liniowość

Układowa ekspozycja na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Parametryfarmakokinetyczne nie zmieniają się po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na właściwości farmakokinetycznerozuwastatyny u dorosłych. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotycznąhipercholesterolemią rodzinną była podobna, jak u dorosłych ochotników (patrz niżej “Dziecii młodzież”).

Rasa

Badania farmakokinetyki wykazują, że mediana wartości AUC i Cmax u pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) jest około 2-krotnie większa niż u osób rasy kaukaskiej. Azjaci z subkontynentu Indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax. Badania farmakokinetyczne u populacji kaukaskiej i czarnej nie

wykazały różnic istotnych klinicznie.

Niewydolność nerek

W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny ani N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzano 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i 9-krotne zwiększenie stężenia jejN-demetylowego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentówpoddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było o około 50%większe niż u zdrowych ochotników.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonejekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednak u dwóchpacjentów z 8 i 9 punktami w skali Childa-Pugha stwierdzono co najmniej 2-krotne zwiększenieekspozycji układowej w porównaniu z pacjentami z niższą punktacją w skali Childa-Pugha.Brak danych dotyczących pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha.

Polimorfizmy genetyczne

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, związane jest z czynnościąbiałek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z polimorfizmami genetycznymi SLCO1B1(OATP1B1) i (lub) ABCG2 (BCRP) istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę.Indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA są związane z większą ekspozycją na rozuwastatynę (AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Tak szczegółowego genotypowania nie wykonuje się rutynowo w praktyce klinicznej, ale u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie produktu Ezehron Duo w mniejszej dawce dobowej.

Dzieci i młodzież

W dwóch badaniach farmakokinetyki rozuwastatyny (w tabletkach) u dzieci i młodzieży w wieku od10 do 17 lat lub od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinnąwykazały, że ekspozycja w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub mniejsza niż ekspozycjaobserwowana u dorosłych pacjentów. W okresie 2 lat ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalnaw odniesieniu do dawki i czasu

Ezetymib

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Glukuronid ezetymibu osiąga średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1 do 2 godzin, zaś ezetymib w ciągu od 4 do 12 godzin.Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, gdyż lek jest praktycznie nierozpuszczalnyw wodnych roztworach do wstrzykiwań.

Przyjmowanie ezetymibu podczas posiłku (wysokotłuszczowego lub beztłuszczowego) nie wpływało nabiodostępność ezetymibu po podaniu doustnym. Ezetymib można przyjmować z posiłkiem lub niezależneod posiłku.

Dystrybucja

Ezetymib i glukuronid ezetymibu wiążą się z ludzkimi białkami osocza odpowiednio w 99,7% i 88-92%.

Metabolizm

Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie przez sprzęganie z kwasemglukuronowym (reakcja fazy II), a następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków

obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I). Ezetymib i glukuronidezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywalnymi w osoczu, stanowiącymi odpowiednio około 10do 20% i 80 do 90% całkowitej ilości leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu sąpowoli eliminowane z osocza przy stwierdzonym znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego.Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godzin.

Wydalanie

Po doustnym podaniu ezetymibu znakowanego 14C (w dawce 20 mg) całkowity ezetymib stanowił u ludzi około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. W ciągu dziesięciodniowej zbiórki około 78% podanejilości izotopu zostało wydalone z kałem, zaś 11% w moczu. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzonowykrywalnego poziomu radioaktywności w osoczu.

Szczególne grupy pacjentów

Wiek i płeć

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu było około 2-krotnie większe u pacjentów w podeszłym wieku(≥65 lat) niż u osób młodych (od 18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profilbezpieczeństwa u osób w podeszłym wieku i u osób młodych są porównywalne. Dlatego modyfikacjadawki leku u osób w podeszłym wieku nie jest konieczna. Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jestnieco większe (o około 20%) u kobiet niż u mężczyzn. Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDLoraz profil bezpieczeństwa u kobiet i u mężczyzn leczonych ezetymibem są porównywalne. Dlategozmiana dawki w zależności od płci pacjenta nie jest konieczna.

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8; średni klirens kreatyniny Clkr ≤30 ml/min/1,73 m2) podanieezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,5-krotne zwiększenie średniej wartości AUCdla całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrowymi osobami (n=9). Takiego działania nie uznaje sięza znaczące klinicznie. Zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jestkonieczna.

U dodatkowego uczestnika tego badania (pacjent po przeszczepieniu nerki, otrzymujący wiele leków,w tym cyklosporynę) stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5 lub 6 punktów w skali Childa-Pugha) podanieezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powodowało około 1,7-krotne zwiększenie średniej wartości AUCdla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi. W trwającym 14 dni badaniu wielokrotnepodawanie dawki dobowej 10 mg pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (od 7 do 9 punktów w skali Childa-Pugha) powodowało, że średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego zwiększyła się w porównaniu ze zdrowymi osobami około czterokrotnie między 1. a 14. dniem badania. U pacjentów z lekką niewydolnością wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa- Pugha) ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów tej grupy (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych jest podobna. Nie są dostępne danedotyczące jej farmakokinetyki u dzieci w wieku <6 lat.

Doświadczenie kliniczne obejmuje dzieci i młodzież z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną(HoFH) i heterozygotyczną (HeFH) lub z sitosterolemią.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn obserwowane działania toksyczne byłytypowe dla statyn. Niektóre z nich były bardziej nasilone niż podczas stosowania statyn w monoterapii.

Takie działanie przypisuje się farmakokinetycznym i farmakodynamicznym interakcjom między lekamipodczas leczenia skojarzonego. Nie obserwowano ich podczas badań klinicznych. Miopatię stwierdzanou szczurów dopiero po podaniu dawek kilkakrotnie większych od dawki leczniczej stosowanej u ludzi(około 20-krotnie większa wartość AUC dla statyn oraz od 500 do 2000 razy większa wartość AUC dlaczynnych metabolitów ezetymibu).

W szeregu badań in vivo i in vitro nie stwierdzono genotoksycznego działania ezetymibu stosowanegow monoterapii lub razem ze statynami. Wyniki długotrwałych badań rakotwórczego działania ezetymibubyły ujemne.

Jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn nie powodowało działania teratogennego u szczurów.U ciężarnych samic królików odnotowano niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca płodu (zrośnięciekręgów piersiowych i ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych).

Rozuwastatyna

Dane niekliniczne uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowaniaszczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu naaktywność kanału potasowego hERG. Działaniami niepożądanymi, których nie obserwowanow badaniach klinicznych, ale które występowały u zwierząt przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanejpodczas leczenia, były: stwierdzane w badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zmianyhistopatologiczne w wątrobie (prawdopodobnie na skutek działania farmakologicznego rozuwastatyny)u myszy i szczurów oraz w mniejszym stopniu wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (ale nie u małp).Ponadto toksyczne działanie większych dawek leku na jądra obserwowano u małp i psów. W badaniachna szczurach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję, polegający na zmniejszeniu wielkościmiotu, masy ciała i przeżycia nowonarodzonych szczurów. Działanie to obserwowano po podaniu dawektoksycznych dla matki, gdy ekspozycja ogólnoustrojowa była kilkakrotnie większa niż po podaniu dawkileczniczej.

Ezetymib

Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności ezetymibu po podaniu wielokrotnym nie wskazały na istnienie narządu narażonego na takie działanie. U psów, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie (≥0,03 mg/kg/mc./dobę) stężenie cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym zwiększyło się 2,5- do 3,5-krotnie Jednak w trwającym rok badaniu na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono zwiększenia częstości kamicy żółciowej lub innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Znaczenie tych danych dla ludzi nie jest znane. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z leczniczym zastosowaniem ezetymibu. Ezetymib nie wpływał na płodność samic i samców szczurów, nie wykazywał działania teratogennego u szczurów lub królików, nie wpływał na rozwój zarodków i noworodków. Po podaniu wielokrotnych dawek po 1000 mg/kg mc./dobę ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurówi królików. Stosowanie ezetymibu z lowastatyną miało letalne działanie na zarodki.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

- Laktoza jednowodna- Celuloza mikrokrystaliczna- Kroskarmeloza sodowa- Krospowidon typ A- Powidon K-30

- Sodu laurylosiarczan - Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

30 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceńdotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Wielkości opakowań: 28, 56, 84 tabletki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się wobrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie zlokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A05-152 Czosnów

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

24646, 24647, 24648

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

30.03.2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

05.06.2019